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Beclometasone
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top
Il mwcg beclometasone è un mwcwprincipio attivo utilizzato come mwdaantinfiammatorio mwdqsteroideo, un derivato del mwdgcortisone appartenente alla classe dei mwdwglucocorticoidi. Trova impiego nella profilassi e nel trattamento dell'mweaasma bronchiale, delle mweqriniti allergiche e della mwegrettocolite e proctosigmoidite ulcerosa.
In clinica viene spesso utilizzato sotto forma di mwfaprofarmaco, il mwfqbeclometasone dipropionato, scoperto da mwfgDavid Jack. Si preferisce l'mwfwesterificazione con l'mwgaacido propionico in quanto la molecola vede un incremento della propria lipofilia, che ne facilita l'assorbimento da parte della mucosa nasale e, in generale, delle membrane fosfolipidiche. La molecola esterificata viene successivamente biotrasformata nell'organismo nella sua forma attiva, appunto il beclometasone.
Contents
• Chimica
• Note
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Chimica
Farmacodinamica
Il beclometasone dipropionato è un corticosteroide di sintesi, caratterizzato da una scarsa attività mineralcorticoide, ma dotato di potente attività antinfiammatoria. La molecola, una volta oltrepassata la membrana cellulare, si lega a specifici recettori nel citoplasma. Il complesso recettore-farmaco muove verso il mwianucleo ove stimola la trascrizione di RNA e aumenta la sintesi di specifiche proteine. L'inalazione della molecola comporta una riduzione degli mwiqeosinofili e dei mwiglinfociti, venendo così a deprimere le reazioni ritardate agli mwiwallergeni. Il beclometasone agisce anche sulla sintesi delle mwjaimmunoglobuline di tipo IgE (coinvolte nelle reazioni di ipersensibilità), determinandone una ridotta produzione. Inibisce inoltre il metabolismo dell'acido arachidonico, con conseguente riduzione di prostaglandine, prostacicline e leucotrieni, noti mediatori dell'infiammazione.cite-ref-pmid6381025-2-0[2]
Farmacocinetica
A seguito di inalazione di una dose solo una minima percentuale (20-25% circa) viene assorbita, mentre circa il 51–60% di una dose viene a depositarsi nel tratto respiratorio.cite-ref-pmid11379808-3-0[3] Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo circa 30 minuti - 1 ora dall'inalazione. Il miglioramento della sintomatologia si registra nell'arco di 24 ore. Per raggiungere il massimo del beneficio è necessario un periodo di trattamento variabile da 1 a 4 settimane. Nell'organismo il beclometasone è metabolizzato per via mwlwepatica tramite l'isoenzima mwmaCYP3A4. Il farmaco e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente con le mwmqfeci e in misura minore con le mwmgurine (meno del 10% della dose). Il legame con le proteine plasmatiche è pari all'87% circa. L'mwmwemivita della molecola è pari a 2,8 ore.
Usi clinici
Il beclometasone viene utilizzato per la profilassi dell'mwngasma bronchiale, sia negli adulti sia nei bambini,cite-ref-pmid12475833-4-0[4] della mwowrinite allergica e vasomotoria, del raffreddore da fieno e della sinusite. Trova impiego anche in altre condizioni di broncostenosi e perciò nella stessa mwpabroncopneumopatia cronica ostruttiva.cite-ref-pmid3465581-5-0[5]cite-ref-pmid3985039-6-0[6] Impieghi off-label lo vedono utilizzato nel trattamento della stomatite aftosa e di alcune malattie della pelle come l'mwrqeczema, non rispondenti a steroidi meno potenti. È stato anche impiegato nella cura della mwrgpsoriasi. In letteratura medica è segnalato il suo impiego per il trattamento della mwrwmalattia di Crohn, della mwsarettocolite ulcerosa e delle mwsqproctosigmoiditi, in fase di attività da lieve a moderata.cite-ref-pmid10549210-7-0[7]cite-ref-pmid16498317-8-0[8]cite-ref-pmid22432845-9-0[9]
Effetti collaterali e indesiderati
La somministrazione della molecola per aerosol può comportare la comparsa di mwwacandidosi del mwwqcavo orale o della mwwgfaringe in circa il 5-14% dei pazienti. Questo effetto avverso sembra essere in relazione con la dose assunta. Il disturbo può essere minimizzato risciacquando regolarmente la bocca dopo ogni singola inalazione per eliminare la quantità di farmaco che si deposita in sede, inoltre risponde generalmente bene a un'adeguata terapia antimicotica topica. Raramente è necessario procedere all'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati rari casi di mwwwcandidosi esofagea.
L'assunzione del farmaco può comportare mwxqraucedine. Se la raucedine non si associa al mughetto orale è possibile che sia dovuta ad anomalie delle corde vocali dovute allo steroide. In alcuni casi la disfonia e le anomalie delle corde vocali persistono per mesi dopo l'interruzione del farmaco.
Altri disturbi psichiatrici quali mwagcefalea, mwawansia, eccitazione, mwbaaggressività, mwbqagitazione psicomotoria, mwbginsonnia e altri disturbi del sonno, mwbwdepressione, si riscontrano con minore frequenza. In alcuni casi è stata segnalata l'insorgenza di variazioni dell'umore, sintomi di mwcapsicosi e mania.cite-ref-pmid2620226-12-0[12]cite-ref-pmid2750983-13-0[13]cite-ref-pmid8241607-14-0[14] Per questo motivo è opportuno evitare di somministrare il farmaco nei pazienti con preesistente instabilità emotiva, mwfqdisturbi di personalità e tendenze psicotiche.
In particolare nei soggetti anziani si è evidenziato il rischio d'insorgenza di mwfwporpora dopo uso di beclometasone, e tale evento incrementa all'aumentare dell'età del paziente, della dose e della durata del trattamento.cite-ref-pmid2372620-15-0[15]cite-ref-pmid9833526-16-0[16]cite-ref-pmid2496872-17-0[17]
Raramente il trattamento con beclometasone può comportare la soppressione dell'asse mwjqipotalamo-mwjgipofisi-mwjwsurrene, in particolare nella popolazione pediatrica.cite-ref-pmid2871242-18-0[18]cite-ref-pmid2422315-19-0[19]cite-ref-pmid2872406-20-0[20]cite-ref-pmid2884442-21-0[21] Il rischio di soppressione surrenale è inferiore a quello associato con l'uso di altri corticosteroidi sistemici e decisamente raro con dosi giornaliere di 2mwoa mg o inferiori. L'uso di un distanziatore di grande volume sembra possa comportare una minimizzazione del rischio di soppressione surrenale quando la molecola viene inalata. In ogni caso durante il trattamento può essere opportuno valutare periodicamente la funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisario, ad esempio tramite l'esecuzione del test del mwoqcortisolo urinario libero e del test della stimolazione con mwogACTH. Il rischio di soppressione surrenalica è maggiore in caso di terapie a dosaggio elevato e/o prolungate nel tempo.cite-ref-pmid6697473-22-0[22]
La somministrazione di corticosteroidi, anche per via inalatoria, può influenzare la crescita lineare (in altezza) nel bambino. È noto che la somministrazione di corticosteroidi per via sistemica può provocare una riduzione definitiva della statura, con un rischio più importante nel caso di trattamenti a dosaggio elevato e per tempi prolungati.cite-ref-pmid16509916-23-0[23] La somministrazione di corticosteroidi per via inalatoria, in particolare di beclometasone dipropionato, comporta un ritardo nella crescita in altezza del bambino, che per altro non sembra pregiudicare il raggiungimento della statura finale anche con terapie a dosaggio elevato o durate superiori ai 3 anni.cite-ref-pmid8006318-24-0[24]cite-ref-pmid11964744-25-0[25]
I corticosteroidi, incluso il beclometasone dipropionato, possono mascherare i segni di infezioni che possono insorgere durante il trattamento. Ciò è dovuto all'attività immunosoppressiva propria di queste molecole. Le infezioni che sembra possano svilupparsi con maggiore frequenza sono soprattutto le mwtqinfezioni funginee (ad esempio da mwtgcandida) e di tipo virale. Fra queste ultime le più comuni sono quelle sostenute da mwtwHerpes simplex o mwuazoster (virus della mwuqvaricella). Gli steroidi sono anche sospettati di poter causare una riattivazione di una pregressa mwuginfezione tubercolare.cite-ref-pmid8453357-26-0[26] Allo stato non è disponibile alcuna prova conclusiva che sostenga l'evidenza di un aumento di tubercolosi o infezioni virali in soggetti trattati con beclometasone per via inalatoria. Si segnala che uno studio indiano su 548 pazienti asmatici trattati con beclometasone ha dimostrato lo sviluppo di tubercolosi in otto soggetti. Due di questi che hanno accettato di riprendere l'uso dello steroide hanno sperimentato una riattivazione della tubercolosi entro due settimane dalla ripresa del trattamento.cite-ref-pmid1443454-27-0[27]
La somministrazione di beclometasone per via nasale o inalatoria può comportare la comparsa di mwxacorioretinopatia sierosa centrale.cite-ref-pmid9331207-28-0[28] Inoltre, in caso di infezioni oculari virali o fungine, si associa un aumentato rischio di perforazione della mwyqcornea.
La somministrazione di corticosteroidi, soprattutto se a dosaggi elevati e/o per terapie prolungate è stata associata a riduzione di massa ossea con aumentato rischio di fratture. Gli effetti sul metabolismo osseo dipendono dal tipo di corticosteroide somministrato. In letteratura esistono lavori discordanti che tendono a escludere effetti negativi sulla densità minerale ossea,cite-ref-pmid18422164-29-0[29]cite-ref-pmid21557179-30-0[30] mentre altri suggeriscono che l'effetto sull'osso degli steroidi per via inalatoria non sia piccolo, specialmente nei soggetti che assumono dosaggi moderati o elevati per lunghi periodi di tempo.cite-ref-pmid15702810-31-0[31]cite-ref-pmid17548937-32-0[32]cite-ref-pmid17079845-33-0[33]cite-ref-pmid17079855-34-0[34] In caso di mw4wosteoporosi da glucocorticoidi, i farmaci di prima linea sono rappresentati dai mw5abifosfonati, mentre la somministrazione di mw5qvitamina D3 e di mw5gvitamina K2 rappresenta un intervento terapeutico di seconda linea.cite-ref-pmid15750687-35-0[35]
L'inalazione di beclometasone dipropionato teoricamente può provocare il mw7adiabete o un suo peggioramento per i suoi effetti iperglicemizzanti. Questo rischio di nuova insorgenza di diabete e di progressione di un disturbo preesistente appare piuttosto modesto, eventualmente associato solo a dosaggi di cortisonico estremamente elevati.cite-ref-pmid20870201-36-0[36]cite-ref-pmid22112998-37-0[37]cite-ref-pmid19375557-38-0[38] Molti lavori scientifici tendono invece a escludere una simile evenienza.cite-ref-pmid22902134-39-0[39]cite-ref-pmid12100226-40-0[40] In ogni caso nei soggetti in trattamento con ipoglicemizzanti orali, si rende opportuno monitorare la mwaqeglicemia, in particolare all'inizio e alla sospensione della terapia con beclometasone.cite-ref-pmid19251584-41-0[41] Gli stessi mwaqyβ2 agonisti selettivi, spesso associati alla terapia corticosteroidea nel trattamento dell'mwaqcasma bronchiale (ad esempio beclometasone più salbutamolo o formoterolo), hanno un effetto iperglicemizzante in quanto stimolano la sintesi di mwaqgglucosio nel mwaqkfegato (mwaqogluconeogenesi epatica) e la conversione del mwaqsglicogeno in glucosio (mwaqwglicogenolisi epatica).
Alcuni studi sembrano indicare un'associazione tra l'uso prolungato di corticosteroidi per via inalatoria e il riscontro di una mwaq4pressione intraoculare elevata in soggetti con una storia familiare positiva per mwaq8glaucoma.cite-ref-pmid8232507-42-0[42]cite-ref-pmid9307092-43-0[43]cite-ref-pmid9200624-44-0[44]cite-ref-pmid9042844-45-0[45]cite-ref-pmid10599661-46-0[46]
Come avviene per altre sostanze medicamentose somministrate per via inalatoria, può manifestarsi mwasubroncospasmo paradosso, con aumento del respiro affannoso a distanza di pochi minuti dall'inalazione del farmaco. Nell'eventualità che si presenti questo effetto, è necessario interrompere immediatamente la terapia e assumere un broncodilatatore a rapida insorgenza d'azione.cite-ref-pmid8766194-47-0[47]cite-ref-pmid10894101-48-0[48]
Controindicazioni
Il beclometasone è controindicato nei soggetti con mwataipersensibilitàmwatenota al mwatiprincipio attivo, oppure a uno qualsiasi degli mwatmeccipienti presenti nella formulazione farmaceutica.
Dosi terapeutiche
Per inalazione
• Adulti: 200mwatg µg, 2 volte al giorno. In alternativa si utilizzano 100mwatk µg 3-4 volte al giorno.
• Bambini: 50-100mwats µg 2 volte al giorno
Interazioni
• Farmaci βmwat82 agonisti (mwauasalbutamolo, mwauebitolterolo, mwauiprocaterolo e altri): come è noto i farmaci βmwaum2 agonisti possono provocare mwauqipokaliemia, pertanto l'associazione con beclometasone dipropionato deve essere somministrata con cautela nei soggetti a rischio di sviluppare ipokaliemia o nei pazienti con ipokaliemia non trattata. Basse concentrazioni plasmatiche di mwauupotassio sono favorite anche dall'mwauyipossia, dalla somministrazione di mwaucdiuretici o di derivati xantinici (ad esempio mwaugteofillina) oltre che da derivati steroidei.
• mwauoFenitoina: la co-somministrazione può aumentare il metabolismo dello steroide.
• mwauwCarbamazepina: la co-somministrazione può determinare una diminuzione dei livelli plasmatici dello steroide.
• mwau4Rifampicina: la contemporanea assunzione con questo potente induttore di alcuni enzimi del citocromo P-450 può rendere necessario un aggiustamento del dosaggio dello steroide.
• mwavaAmfotericina B: la somministrazione con beclometasone può comportare l'insorgenza di ipokaliemia.
• mwaviBarbiturici (mwavmfenobarbital, mwavqsecobarbital, mwavuprimidone e altri): la co-somministrazione comporta una diminuzione di efficacia dello steroide per un aumento del suo catabolismo.
• mwavcNeostigmina, mwavgpiridostigmina: in soggetti affetti da miastenia grave e in trattamento steroideo l'assunzione di queste molecole può determinare grave debolezza muscolare.
• mwavoFarmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e mwavssalicilati: la terapia di associazione aumenta il rischio di sanguinamenti a livello gastrointestinale,cite-ref-pmid17926524-49-0[49] e determina una riduzione delle concentrazioni ematiche di mwawaacido acetilsalicilico e derivati.
• Terapia anticoagulante (mwawiwarfarin, mwawmacenocumarolo): i soggetti che ricevono terapia anticoagulante possono richiedere una modifica della dose di mwawqanticoagulante sia all'inizio sia alla sospensione del trattamento con corticosteroidi. Le interazioni con warfarin possono determinare sia diminuzione sia innalzamento dei valori di PT/INR, mentre acenocumarolo viene generalmente potenziato nel suo effetto anticoagulante. Per questo motivo in caso di impiego in combinazione con questi farmaci, devono essere eseguiti con maggiore frequenza i test di coagulazione.
• Vaccini vivi: è opportuno non somministrare beclometasone dipropionato a soggetti sottoposti a vaccinazione con vaccini vivi per il rischio di una insufficiente risposta anticorpale. Inoltre è possibile che la molecola comporti un'aumentata replicazione di alcuni organismi contenuti nei vaccini vivi attenuati.
Gravidanza e allattamento
Il beclometasone dipropionato non deve essere somministrato nel primo trimestre di gravidanza. Nei successivi trimestri può essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. In vivo lo steroide è stato associato a tossicità embriofetale e a mwawkteratogenicità. La mwawoFood and Drug Administration (FDA) ha inserito il beclometasone dipropionato in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci privi di studi controllati sulle donne ma i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro), oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.cite-ref-50[50]cite-ref-pmid8852521-51-0[51]
È possibile che il beclometasone dipropionato sia escreto nel latte materno, similmente a quanto osservato per altre molecole corticosteroidi. È quindi necessario che il medico valuti con attenzione il rapporto rischio/beneficio prima di far assumere il composto a una donna che allatta al seno.
Avvertenze
mwaxyCoronaropatie, ipertiroidismo, ipertensione arteriosa, glaucoma, feocromocitoma, ipertrofia prostatica: l'associazione beclometasone più mwaxcsalbutamolo (beta2-agonista a breve durata d'azione) deve essere somministrata solo in caso di necessità. I pazienti che presentano grave patologia cardiaca (mwaxgcardiopatia ischemica, mwaxkaritmia, mwaxoinsufficienza cardiaca) potrebbero manifestare tachicardia dopo somministrazione di salbutamolo con un peggioramento della patologia cardiaca sottostante. Il salbutamolo è stato associato, inoltre, in rari casi, a mwaxsischemia miocardica (segnalazione post-marketing). La comparsa di sintomi quali dolore al torace di tipo mwaxwanginoso o dispnea deve essere prontamente segnalata.cite-ref-52[52]
mwayiDoping: la somministrazione non terapeutica di beclometasone per via enterica (orale, rettale) o parenterale (intramuscolare, endovenosa) durante le gare sportive costituisce mwaymdoping e può determinare positività ai test antidoping. L'uso di beclometasone per via inalatoria richiede una dichiarazione specifica da parte dell'atleta, mentre la somministrazione per via cutanea o nasale non è proibita e non richiede nessuna dichiarazione d'uso.cite-ref-53[53]
Note
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Bibliografia
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